Valladolid, vanguardia en la lucha contra el cáncer

Del análisis genético a prevenir el cáncer hereditario

Mercedes Durán abre la puerta de una pequeña habitación refrigerada y muestra dos aparatos con una forma de horno del futuro. Son secuenciadores genéticos que hace veinte años se antojaban como ciencia ficción y que hoy marcan el presente y el futuro de la investigación. «Hacemos estudios genéticos que en principio eran ciertos genes, BRCA1 y BRCA2, para cáncer de mama y ovario.Y otros genes, reparadores de ADN, para cáncer de colon», explica MercedesDurán, investigadora principal.

«Tenemos dos copias de todos los genes, de tu madre y de tu padre.Si tienes dos BRCA1 –un gen– y al nacer has heredado una mutación, solo tienes uno sano. Por lo que tienes más probabilidades de que este mute y por eso en estas familias de cáncer hereditario la edad de aparición del tumor es más temprana que en un cáncer esporádico por estilo de vida, hábitos y otros factores. Tener una mutación en estos genes te confiere un riesgo aumentado de hasta un 90% de posibilidades de desarrollar un tumor».

Los estudios genéticos que este grupo comenzó a realizar en 1999 eran procedimientos largos y complejos. Los resultados de un estudio genético podían demorarse dos años. «Empezamos a hacer estudios genéticos y en muchas familias con alta carga no encontrábamos la causa. Así que en lugar de llamarlo cáncer hereditario lo llamábamos cáncer familiar», recuerda Durán.

«Ahora, con los paneles genéticos, que puedes meter muchos genes en muchas muestras en poco tiempo, adelantas el tiempo para los resultados.Antes tardábamos hasta dos años en dar el resultado genético y ahora en mes y medio estamos dándolos», asegura la investigadora. Ahí es donde entra esa tecnología «de secuenciación masiva», esos 'hornos' que Durán muestra orgullosa. «Esta tecnología antes era impensable. Ahora tenemos un aparato que nos hace las librerías de estos pequeños trozos de los genes, los agrupa, los carga en un chip, los metemos al secuenciador y a través de la nube y una aplicación informática de análisis de mutaciones, podemos tener los resultados».

La nube. Esa es otra clave.A más resultados compartidos por todo el mundo, más datos, más precisión.Más avances. Y aún pide más Mercedes Durán.«¿Cuál es el futuro?En cáncer hereditario, que se pueda prevenir encontrando estas alteraciones». Y para eso, asevera, «muchas otras disciplinas tienen que trabajar juntas: la tecnología, los genetistas, pero también los bioinformáticos, la farmacogenómica, la proteómica, todas estas ómicas tienen que aunar esfuerzos y conocimientos en diseñar nuevos tratamientos».

Minigenes para comprobar las alteraciones que llevan al cáncer

Eladio Velasco muestra un gráfico. «Hemos desarrollado una herramienta biotecnológica, los minigenes. De un gen enorme, lo resumimos. Hacemos una reproducción a pequeña escala. Por ejemplo, en este hemos metido 3.781 pares de bases y la región genómica de la que procede es de 38.000. Es decir, la hemos resumido diez veces». Y esto, para alguien que busca una gota de agua dulce en un mar de agua salada, es oro puro. Para contextualizar:«En nuestro genoma humano tenemos 3.000 millones de pares de bases. Un código de A, C, G, T. (Adenina, Citosina,Guanina y Timina). Un orden preciso. En esos genes, cuando ese orden es alterado o se cambia una C por unT, es cuando puede producirse una enfermedad.Si comparamos tu genoma con el mío nos encontraremos que hay cinco millones de diferencias, de promedio. Imagina que estamos buscando la causa de una enfermedad que uno de los dos tiene. ¿Cuál de esos cinco millones es?». Ese es el mundo inabarcable que Velasco y su grupo intentan abarcar.

«Estamos trabajando sobre genes de predisposición a cáncer, principalmente de mama y ovario.Hay unos 25 genes implicados en el cáncer de mama. Estamos en la investigación de esos genes y su validación como causantes de cáncer», señala. Su herramienta, la de los minigenes, les ha llevado a formar parte de un consorcio europeo agrupado bajo las siglas BRIDGES (Breast Cancer Risk After Diagnostic Gene Sequencing, o riesgo de cáncer de mama tras la secuenciación genética).

«¿Cómo se causa la enfermedad a partir de un gen alterado? Los genes hablan, se expresan.Pasan del ADN a ARNmensajero y a proteína. Normalmente lo que se altera es la proteína, que es la que ejerce la función. Antes de eso hay varias etapas. El gen se expresa, se divide en exon, intron, exon, intron, exon, intron.La parte del exon formará parte de la proteína. Y lo demás debe ser eliminado. Hay unos códigos concretos que marcan la eliminación de eso.Ese procedimiento es el 'splicing', la eliminación de intrones en el ARN mensajero.Esos códigos son los que mi grupo está investigando».Un laboratorio detecta una alteración y se lo comunica. «Mediante una mutagénesis dirigida introducimos en este minigen la mutación detectada en la paciente. Y vemos si efectivamente se procesa correctamente el gen al completo, si hay pérdidas, saltos».

El consorcio ha realizado ya 40.000 controles a 45.000 pacientes y se secuenciarán 30 genes en cada uno. «Nosotros tenemos minigenes construidos y analizamos los datos que nos dan y introducimos las mutaciones que podrían afectar al procesamiento del ARNmensajero».

Centrados en conocer a fondo los tumores menos frecuentes

En oncología hay cánceres VIP y cánceres de segunda. Son los poco frecuentes. Y de su adjetivo, infrecuente, se deriva una circunstancia económica crucial, son los que menos inversión reciben para investigación. Y eso los convierte, pese a su escasa presencia, en devastadores. El grupo que coordina Ginesa García-Rostán ha puesto el foco en el cáncer de tiroides. Un tumor que tiene un buen tratamiento en la mayoría de los casos pero que en ocasiones se resiste. La investigadora, formada en Yale, Oporto o el CNIO (Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas) explica que su función es estudiar las diferentes subpoblaciones de células,«que tienen diferentes eventos genéticos, diferentes alteraciones.Entonces suministras una droga y esta es eficaz para unas subpoblaciones pero no para otras».

«Una de las características de este grupo es que nos centramos en esos tumores que llamamos enfermedades oncológicas huérfanas, tumores muy agresivos pero con baja tasa de supervivencia o que no tienen hoy en día terapias efectivas», explica García-Rostán.

En tiroides, pese a que existe un buen tratamiento general, los casos más resistentes aumentan porque el propio cáncer de tiroides «es el que está experimentando mayor aumento en diagnóstico entre los diferentes tipos de cánceres», explica la investigadora.

El objetivo último de estos trabajos es conseguir identificar las alteraciones genéticas que provocan que los tratamientos conocidos no funcionen, o averiguar qué nuevas dianas terapéuticas son eficaces para erradicar algunos de estos tumores poco frecuentes. Avances que, con el nivel de financiación actual para estos casos, no serán tan rápidos como es preciso. «La idea es caracterizar todo tipo de alteraciones genéticas que puedan estar presentes en esos tumores y aportar en el corto-medio plazo la traspolación a la clínica, porque eso no sucede de la noche a la mañana», explica García-Rostán.

La clave está en la personalización del tratamiento, como epxlica el oncólogo Joaquín Fra. «Ahora sabemos que aunque tengamos el mismo tumor, no necesariamente tenemos las mismas alteraciones genéticas. Hoy en día, en los tumores más frecuentes se están desarrollando plataformas de paneles genéticos y en función de qué alteraciones tienes se indica un tratamiento u otro. En enfermedades más minoritarias, sin embargo, esa investigación no se está desarrollando, porque no hay fármacos, no hay empresas detrás. Afecta a menos población, pero son devastadores». Ellos están en el proceso que otros tumores frecuentes ya han empezado a superar, el de determinar las diferentes alteraciones genéticas que existen en un tumor poco frecuente y que determinan el éxito o el fracaso de un tratamiento general.

«Se ha focalizado mucho la inversión. La Comisión Europea comenzó a intentar dirigir fondos hacia estos tumores poco frecuentes. Decían que estamos creando ciudadanos de primera y de segunda, porque si tienes la mala suerte de que te toque un cáncer poco frecuente y agresivo, no se ha invertido tanto y tus probabilidades de que haya unas herramientas terapéuticas específicas son menores», señala Ginesa García-Rostán.